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東富龍之從聚散終有角度,談提高混懸液注射劑均一性的方案

引言
      “聚是職業病,散是滿天星。”這是一位業內從業多年的專家對藥物混懸劑均一性的描述。若是想要深刻理解這段話,就要從混懸液注射劑的風雨一生說起了。

混懸液注射劑身世浮沉

       混懸液注射劑猶猶如一個家庭,它(不溶性藥物顆粒)出生時,家里的房子(溶劑體積)就很小,室內采光也不好,和它一同出生的兄弟姐妹們前胸貼后背地挨著,擠點兒或許也能忍,畢竟現樓市供不應求,可體態龐大卻成了它從小自卑的原因,數微米的粒徑,讓它成了藥物顆粒界的姚明。溶劑界的門太矮,它要低頭過……可姚明找到了自己的籃球使命,從傻大個搖身一變成了NBA巨星。這個信念一直鼓勵著它,讓它一直想擁有一片屬于自己的溶劑天地。

       混懸液注射劑知道,“治療劑量在給定的溶劑體積內不能全部溶解的難溶性藥物”不是它唯一的標簽,“為了發揮長效作用或為了提高在水溶液中穩定性的藥物”才能讓它發光發熱。為了產生緩釋作用,更為了增加穩定性,它開始著手改變自己:
(1)減小沉降速度?OK,那就減小粒徑!
(2)增加分散介質的粘度?好,那就加助懸劑、潤濕劑和反絮凝劑!
(3)分散粒子的粒徑還要均一。


       混懸液注射劑似乎一切都準備好了,萬事俱備,只欠東風,灌裝開始。每每來到灌裝機前,它被打入液罐時都驕傲地抬著頭,嘴角掛著微笑,攪拌器的漿葉接到了和往日一樣的指令,肆意揮舞著翅膀。可它沒有注意到的是,有幾次平日里偷懶的小兄弟已經撐不住了,默默地抱在了一起,還有平日里本該抱在一起的小姐妹,無聲地散開了。等它發現時,大聲呼救,但液罐內的世界像一個巨大的黑盒子,兄弟姐妹的種種聚散,外界毫不知情。直到那天,攪拌器突然大喊道:“系統異常!停!”平日里訓練有素的它們,瞬間被恐懼包圍,一時間亂了陣腳,不一會兒,它們達到了極限,撐不住了,等待著攪拌器的救援。幾小時后,攪拌器恢復運轉了,它們喜出望外,可剛高興沒多久,還沒來得及擺好陣型,兄弟姐妹們便紛紛被送出了液罐。這一散,竟成了永別。它望著被送出去的同胞,垂頭喪氣,雖只有一步之遙,卻無以言表。不一會兒,它也被送了出去,打到了瓶中,膠塞封上,它深知一切已經無法挽回。望著隔壁瓶中的兄弟姐妹把瓶子擠得滿滿當當,自己這瓶卻孤身一粒,除了它和試劑,再無其它。

       沒錯,故事最終還是成了事故。它得到了一片前所未有的自由天地,只是這榮耀的背后,卻刻著一道孤獨。

傳統混懸液注射劑灌裝之弊

       如上比喻性的小故事,其實就是闡述了混懸液注射劑灌裝中存在的普遍問題。圖1為傳統混懸液注射劑灌裝方案(不帶循環)示意圖。傳統混懸液注射劑的灌裝方案無法闡述每一批次生產中第1瓶到最后1瓶的顆粒、含量等相關參數。

圖1傳統混懸液注射劑灌裝方案(不帶循環)示意圖:



         圖2為傳統混懸液注射劑灌裝(帶循環)方案示意圖,雖其比圖1方案有所進步,但其仍無法闡述在灌裝的全生命周期(灌裝初始準備階段,正常灌裝生產階段,灌裝結束階段)中密切監測藥液的連續循環參數變化情況,特別是灌裝機發生異常停機工況下,混懸液是否循環到位,藥液相關參數是無法進行監測的

圖2傳統混懸液注射劑灌裝方案(帶循環)示意圖:




       傳統混懸液注射劑灌裝一般質量控制的方法都是離線抽查,且需要到實驗室做重新分散試驗,這一系列操作不僅僅是人力和藥品的浪費,而且重要的精準度和即時性也無法在此過程得到保證。可以說,傳統混懸液注射劑灌裝生產重要質量參數無法追蹤審計,也無法做到每支藥品的均一性。從近期混懸液注射劑均一性質量事故頻繁的發生來看,其問題亟待解決。

東富龍對混懸液注射劑灌裝解決方案

       東富龍公司為了解決傳統混懸型注射劑灌裝系統在確保質量保證上所存的弊端,近期推出帶PAT(過程分析)終端的混懸液注射劑灌裝系統的方案與產品,圖3為帶PAT終端混懸液注射劑灌裝解決方案示意圖。PAT終端模塊可作為灌裝系統的前端監測傳感器,可在線提供:混懸粒子的濕式比表面積、量化數據,以及實時監測混懸劑的分散性、均一性,以保證藥品均一性達到預期要求。該帶PAT終端的混懸液注射劑灌裝系統可用于混懸液注射劑灌裝生產,特別適用于無菌藥品的生產。其中,PAT終端模塊在灌裝系統的循環系統中能在線對當前分散狀態下的攪拌參數進行調整反饋,直至混懸劑分散性達到目標預期。整個數據采集過程都是非接觸式的測量,不存在任何產品破壞及人為因素干擾。

圖3帶PAT終端混懸液注射劑灌裝解決方案示意圖:




帶PAT終端混懸液注射劑灌裝解決方案與傳統方案相比,具有以下優勢:
(1)響應速度快,精準度高,非接觸式原位在線監測;
(2)顆粒濕式比表面積相比干式比表面積而言,更能反映混懸液顆粒的真實分散狀態;
(3)非獨立系統,與灌裝機控制系統無縫銜接;
(4)非光學方法,溶液無需稀釋,對小顆粒更加敏感;
(5)可進一步的檢查:API(藥物活性成分)含量及批次間的一致性。

結語
       本文以比喻手法講述了混懸液注射劑身世浮沉,探討了傳統混懸液注射劑灌裝之弊,著重闡述了東富龍公司對混懸液注射劑灌裝解決方案。可以說,帶PAT混懸液注射劑灌裝解決方案與傳統方案相比,具有以下優勢:非接觸式原位在線監測,反映混懸液顆粒分散狀態,非光學方法,進一步的檢查含量及批次間的一致性。這一技術在當今藥品數據管理法規要求下有著特殊意義,其確保了混懸液注射劑主要質量指標的追蹤審計。
       東富龍分裝機產品部一直致力于提供不同應用場景的無菌灌裝聯動線,以專業技術服務于制藥工業為使命,為廣大客戶提供可靠、穩定、合規的先進無菌分裝設備,此次混懸液注射劑無菌灌裝的PAT終端技術產品應用,將成為混懸液注射劑均一性這一行業的一個新的亮點。
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