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東富龍之容器密封完整性測試-從法規到生產(驗證篇)(精選)

引    言
       化學藥品注射劑仿制藥質量與療效一致性評價技術要求(征求意見稿)中,穩定性研究技術要求中提到:“穩定性考察初期和末期進行無菌檢查,其它時間點可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法(例如壓力/真空衰減等)進行檢測,并進行方法學驗證。”
       前面的文章中我們介紹了容器密封完整性常用的驗證和檢測方法。分享了基于法規趨勢推薦的高壓放電檢測技術,壓力/真空衰減法和激光頂空氣體分析法等檢測技術的儀器和設備的應用。基于這些技術的應用,相信大家更關心的是:這些技術或方法如何被驗證呢?本篇將對主要的容器密封完整性檢測技術和方法的驗證展開討論。




       結合之前文章中討論的內容,我們了解到:在選擇泄漏測試方法時,第一個決定因素是包裝內容物的性質。例如,包裝是否含有液體或固體配方,是否含有惰性氣體、空氣、真空頂空,甚至根本沒有頂空,都會影響泄漏試驗方法的選擇。
       其次,包裝材料和形式本身也會影響泄漏測試方法的選擇。沒有一種單獨的包裝泄露測試或包裝密封質量測試方法可適用于所有產品,測試方法的選擇因產品包裝而異。在給定產品的生命周期中,通常采用多個測試方法。例如,如下常見的幾種不同包裝形式都需要根據自身的特點選擇合適的方法:1)硬質或柔性包裝;2)含有可移動的包裝部件,如注射器塞(柱塞或活塞)可能需要限制,以防其錯位;3)聚合物材料;4)金屬包裝材料等。本文中僅以典型的無孔硬質包裝(如安瓿瓶,西林瓶等)為例進行說明。



圖1,電子顯微鏡下的細菌*1

       注*1:大多數細菌直徑為0.2μm,長度為2-8μm。三種基本的細菌形態是球菌(球形)、芽孢桿菌(放射狀)和螺旋狀(扭曲狀),然而多形性細菌可以有幾種形態。

       對于無菌藥品,基于微生物侵入風險和容器密封性的考慮,關于“關鍵泄漏”規格的研究很重要:
       微生物侵入風險,可能造成無菌性被破壞;
       關鍵頂空氣體損失,說明容器密封系統不穩定;
       頂空真空度損失,容器密封系統不穩定,造成產品進入困難。
       之前的文章中沒有提到氦氣示蹤法,這種方法操作復雜,一般情況下僅用于研究階段和實驗室條件下的測試,為討論驗證方法需要,我們先用圖片2對該方法做個簡單的介紹。



圖2,氦氣示蹤法檢測原理

1、關于“關鍵泄漏”的研究



圖3,微生物侵入風險概率與泄漏率的關系*2

       注*2:侵入風險顯著降低(泄漏<1μm);
       不會侵入(泄漏0.3~0.2μm)。
       基于氦氣示蹤法(質譜法),在特定條件*3進行的對比研究顯示:
       微生物仍可以從1μm的標稱泄漏直徑進入;
       氦泄漏率為6x10-6mbarL/s時微生物侵入的風險較低。
       注*3:“特定條件”內容較多,此處不再贅述。

       類似的研究還有:


圖4,關于“關鍵泄漏”的研究

       以上對“關鍵泄漏”研究結論如下:
       關鍵泄露的范圍從0.3μm~10μm;
       泄露通道需要存在液體用來微生物侵入;
       液體流動可能導致微生物侵入;
       液體存在不能保證微生物侵入。
       但關鍵泄漏規格對于真實的泄漏仍然沒有定義,因為真實的泄漏通道(自然缺陷)通常是復雜的、不規則的通道,空氣泡、雜質、甚至包裝內容物可能阻止流動。過去,用于藥品無菌產品包裝的物理化學泄漏試驗方法的驗證通常還包括將物理化學泄漏試驗結果與微生物挑戰性數據進行直接或間接比較。雖然理解物理化學泄漏測試方法能力與微生物侵入風險之間的關系可能很重要,但并不是在所有情況下都需要進行實驗比較。

       2、微生物法與物理檢測方法的相關性研究
       通過人工模擬的“陽性樣品”(圖5和圖6)測試可以建立微孔尺寸,氦氣泄露率和微生物侵入風險概率之間的對應關系(圖7):




圖5,金屬盤模擬的陽性樣品



圖6,銅絲模擬的陽性樣品


圖7,缺陷尺寸,氦泄漏率和微生物侵入風險概率的關系

       以上對微生物法與物理檢測方法的相關性研究可知:
       基于微孔樣品的測試結果,可觀察到微生物侵入的樣本,相當于名義缺陷尺寸為4微米的漏孔,對應的氦泄漏率為6.1x10-3mbarL/s,低于該限度的樣本未觀察到微生物侵入。
       基于銅絲模擬的樣品測試結果,可觀察到微生物侵入的樣本,相當于直徑為20微米銅絲產生的泄漏通道,對應的氦泄漏率為2.2x10-5 mbarL/s,低于該限度的樣本未觀察到微生物侵入。
       結合理論計算和預測,打孔的西林瓶氦氣流動和理論預測值更匹配,而金屬絲模擬泄露的西林瓶氦氣流動顯現更不可預測,更復雜的動力學。

       3、泄漏測試的儀器或設備的確認與驗證
       一般情況下,當人們選擇一種新的檢測方法取代現有方法時,需要證明新的方法優于或至少相當于現有方法的性能。為了證明方法的有效性,在選定了方法以后,通常我們需要對泄漏試驗方法進行驗證。方法驗證之前是儀器/設備確認,然后是試驗方法開發。

       用于泄漏測試的儀器或設備的確認包括:
       1)評估儀器/設備的功能;
       2)使用適當的校準工具或參考標準模擬泄漏測試條件,確定測試系統的檢測能力。在成功進行儀器/設備確認后,制定并優化泄漏試驗方法參數,以確保泄漏試驗方法能夠滿足試驗產品包裝系統的所有相關泄漏檢測性能標準。與包裝完整性測試相關的有效測試方法需包含以下屬性定義:準確度、精密度、特異性、檢測限、定量限、線性、檢漏范圍和魯棒性(穩定性)等。
       在測試過程中,需要使用不同的缺陷類型和尺寸驗證,需要使用隨機混合的陽性(泄漏的)和陰性(不漏的)對照驗證,因此通常需要合適尺寸和類型的漏的陽性對照測試樣品。
       需要說明的是,檢漏限不應是選擇試驗方法的唯一或甚至主要依據。通常,給定應用程序的最佳方法由其他因素決定。例如,具有較小泄漏率檢測限值的示蹤氣體泄漏試驗方法可作為在包裝開發過程中根據封蓋機參數確定加塞玻璃瓶固有包裝完整性的適當選擇。然而,這種方法對于常規生產中的快速在線檢測是不合適的選擇。相反,具有更大泄漏檢測限值的導電性和電容測試,能夠以在線速度測試產品填充的包裝,可能是較好的選擇。
       陽性對照組通常代表一系列包裝缺陷的大小和類型。許多方法被用來創建缺陷。在創建陽性對照時,對不同缺陷類型和材料結構的泄漏是動態變化的基本認識是重要的。

       常見的陽性對照樣品制備方法:



圖8,激光打孔的樣品


       激光鉆孔通常用于制造包裝缺陷,通常稱為孔。然而,這些所謂的孔不是原始(或自然)的孔。雖然激光鉆孔缺陷在尺寸上并不理想,但它們具有緊密模擬實際封裝缺陷(例如裂紋)的優點,并且不需要引入可能影響泄漏動力學的異物,例如電線、管子或環氧樹脂。激光鉆孔缺陷的尺寸通常為標稱直徑,其方法是將缺陷在規定的壓力和溫度條件下的干空氣泄漏率與薄金屬板中通過標準孔板泄漏的流量進行比較。目前,在較厚壁軟包裝材料中,硬質玻璃或塑料構件中激光鉆削缺陷的名義直徑可達到2-3μm,名義直徑可達到5-10μm左右。較小直徑的缺陷容易因搬運、環境碎屑或柔性包裝壁偏轉而堵塞。



圖9,尖端尺寸為0.2μm的微型移液管

       玻璃微型移液管可用于模擬直徑約0.1μm的單孔缺陷。尖端直徑可以通過空氣流量測量來確定名義尺寸。當建立陽性對照時,通過包裝壁上的一個缺口插入微量移液管,然后在插入位置涂上適當的密封劑。微型移液管使用面臨的挑戰包括確保微型移液管周長和包裝壁之間完全密封,以及避免微型移液管尖端損壞。
       插入包裝壁并用密封劑固定到位的微管(也稱為微毛細管)是產生陽性對照缺陷的另一種方法。微管可以由多種材料制成,可以切割成一定長度,橫截面直徑可窄至2μm。當進行依賴于氣體流量測量的泄漏試驗時,微管通常被用作較小孔徑、較短長度泄漏路徑的替代物。然而,在選擇長的、大口徑的微管來模擬直徑較小的孔口泄漏以進行依賴于液體或微生物通過的泄漏試驗之前,應謹慎。流體動力學理論是以理想液體在平衡壓力條件下不受阻礙地通過毛細血管為基礎,將流體通過毛細血管的流動與通過小孔的流動聯系起來的。液體產品配方和水介質通過微管流入是復雜的許多因素,包括液體表面張力,液體粘度,表面接觸角,氣閘,顆粒堵塞,管壁和管端光潔度。通過微管缺陷進入的微生物更多地依賴于管內液體的存在,而不是管直徑所提供的通過或生長的物理屏障。當創建表示通道缺陷的缺陷時,微毛細管是一個邏輯選擇。在這種情況下,微管的使用面臨的挑戰包括使微管端部光滑、垂直切割,并將微管充分密封到試樣壁中。
       其他常用的缺陷產生方法包括:針頭穿過包裝壁,在密封面之間放置金屬絲、微絲或薄膜,在包裝面上粘貼有孔的薄金屬板。需要注意的是,使用與包裝物無關的物體(如針、膜、線板)造成的缺陷可能顯示出與實際缺陷明顯不同的氣體、液體或微生物泄漏動力學。用這種方法進行的陽性對照是制造更大尺寸缺陷的簡單而廉價的方法,可用于試驗方法可行性研究和探索試驗方法的檢測范圍上限。
    “實心體”是一種陰性對照測試單元。它是為模擬測試包的形狀和設計而制作的包裝原型、模型或副本。母版可以由固體材料(如塑料或金屬)制成,也可以只是指定的容器封閉裝置。用來無泄漏模擬,通常用于系統適用性驗證試驗,用于驗證儀器性能,如真空衰減或質量抽提試驗等。
      驗證過程中,當需要進行微生物侵入風險評估研究時,必須牢記微生物侵入的概率性質。為了獲得最有意義的數據,應該使用大量的陰性和陽性對照。考慮到可能影響結果的多個因素和變量,測試程序應該是徹底的和經過精心設計的,如果您在實施容器密封完整性驗證的過程中有任何疑問,歡迎隨時與我們聯系。


名詞:
CCIT: Container Closure Integrity Test

參考文獻:
USP<1207.1> PACKAGE INTEGRITY TESTING IN THE PRODUCT LIFE CYCLE-TEST MOTHOD SELECTION AND VALIDATION;
USP<1207.2> PACKAGE INTEGRITY LEAK TEST TECHNOLOGIES;
The Theory Behind Automatic Inspection Technologies for Sub-visible to visible Particle Detection and Container Closure Integrity*1;
*1(2016 Pharma EXPO Conference, November 9th,2016);
Sterile Product Package Integrity Testing Current Practice, Common Mistakes, New Developments*2;
*2(PDA Metro Chapter May 17th, 2010);
Source: Leak Testing in Parenteral Packaging: Establishment of Direct Correlation between Helium Leak Rate Measurements and Microbial ingress for Two Different Leak Types, B, D. Morrical et. al., PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol.61, No. 4, July-August 2007,226f.
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